Evropská agentura pro léčivé přípravky (EMA) ukončila proceduru přehodnocování rizika progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) u léčivého přípravku Tysabri (natalizumab), užívaného k terapii roztroušené sklerózy, a schválila doporučení pro minimalizaci rizik, která navrhl farmakovigilanční výbor PRAC.
PML je vzácné, velmi závažné infekční onemocnění mozku způsobené John Cunninghamovým virem (JCV). Tento virus se často vyskytuje v obecné populaci a je obvykle neškodný, avšak u osob s oslabeným imunitním systémem může způsobit onemocnění PML. Nejčastějšími projevy PML jsou zhoršující se slabost, řečové obtíže a problémy s komunikací, poruchy zraku a někdy se může projevovat i změnami nálad a chování. PML je velmi závažné onemocnění, jehož následkem může být těžká invalidita nebo smrt.
Nejnovější studie naznačují, že včasná detekce a léčba PML v době, kdy infekce je v počáteční fázi a dosud nedošlo k vnějším projevům onemocnění (tzv. asymptomatická fáze), jsou zásadně důležité pro omezení poškození mozkové tkáně a tím i následného postižení, které tato choroba způsobuje. Asymptomatické případy PML je možné detekovat pomocí MRI vyšetření. Pro omezení zátěže pacientů tímto vyšetřením je u asymptomatické PML dostatečné provádět zjednodušená a zkrácená MRI vyšetření.
Všichni pacienti užívající Tysabri by měli podstoupit MRI vyšetření alespoň jedenkrát ročně, avšak EMA na základě nových údajů nyní doporučuje provádět u pacientů, kteří mají zvýšené riziko vzniku PML, MRI častěji (např. každých 3-6 měsíců) za použití zjednodušeného MRI protokolu. Při podezření na PML je třeba protokol MRI rozšířit tak, aby zahrnoval T1-vážené obrazy po aplikaci kontrastní látky, a je třeba zvážit vyšetření cerebrospinálního moku (CSF) na přítomnost JCV DNA.
Nové údaje z rozsáhlých klinických studií také ukazují, že u pacientů, kteří neužívali imunosupresiva předtím, než se začali léčit Tysabri, souvisí míra rizika vzniku PML s hodnotou indexu protilátek. K pacientům se zvýšeným rizikem PML patří ti, kteří:
- měli pozitivní výsledek testu protilátek proti JC viru a
- léčí se Tysabri již více než 2 roky a
- buď užívali imunosupresiva předtím, než se začali léčit Tysabri, nebo je neužívali, ale mají vysoký index protilátek proti JC viru.
U pacientů s vysokým rizikem vzniku PML je třeba pečlivě zvážit, zda přínosy léčby Tysabri dostatečně převyšují toto riziko.
Kdykoli se objeví podezření na PML, léčba Tysabri musí být přerušena, dokud se PML nevyloučí.
Doporučení Evropské lékové agentury jsou založena na zprávě jejího Farmakovigilančního výboru pro posuzování rizik léčivých přípravků (PRAC), která byla schválena Výborem pro humánní léčivé přípravky (CHMP). Nyní je očekáváno schválení Evropskou komisí, po němž se právně závazné rozhodnutí stane platným ve všech státech Evropské unie.
Informace pro pacienty
- Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) je známým, zřídka se vyskytujícím onemocněním pacientů s roztroušenou sklerózou užívajících léčivý přípravek Tysabri. Pro časnou detekci PML a zmírnění jejích následků byla vydána nová doporučení.
- Velikost rizika vzniku PML závisí na několika faktorech, na jejichž základě lékař stanoví míru rizika pro konkrétního pacienta. Mezi tyto faktory patří nález protilátek proti JC viru v krvi pacienta a jejich hladina (znamení, že pacient se dostal do kontaktu s virem), délka užívání Tysabri a užívání látek oslabujících funkci imunitního systému před zahájením léčby Tysabri.
- Před započetím léčby Tysabri a pak pravidelně v jejím průběhu se provádí stanovení hladiny protilátek proti JC viru v krvi a MRI vyšetření. Lékaři také vyšetřují pacienty na přítomnost možných projevů PML. U vysoce rizikových pacientů jsou tato vyšetření prováděna častěji.
- Pokud má lékař podezření na vznik PML, okamžitě přeruší léčbu, dokud se podezření nevyloučí.
- Příznaky PML se mohou podobat projevům ataky roztroušené sklerózy včetně zhoršující se slabosti, poruch řeči a problémů s komunikací, poruch zraku a někdy i změn nálad a chování. Pacient, který užívá Tysabri nebo ukončil léčbu před méně než 6 měsíci a pozoruje zhoršení svého stavu nebo jakékoli nové či neobvyklé příznaky, by měl co nejdříve kontaktovat svého lékaře.
- Více informací obsahuje Karta Pacienta, kterou pacientovi vydá jeho ošetřující lékař. Je třeba si jí pečlivě přečíst a s jejím obsahem seznámit i svého partnera nebo opatrovníka. Pacient by měl kartu nosit neustále u sebe.
- Pacient by se měl s jakýmkoli dotazem obrátit na svého ošetřujícího lékaře, zdravotní sestru nebo lékárníka.
Informace pro lékaře
Známými rizikovými faktory vzniku PML u pacientů léčených Tysabri je přítomnost protilátek proti JC viru, léčba delší než dva roky a předchozí užívání imunosupresiv. Souhrnná data z obsáhlých klinických studií naznačují, že u pacientů, kteří dříve neužívali imunosupresiva, souvisí míra rizika vzniku PML s hodnotou indexu protilátek. Aktualizované informace o souvislosti hodnoty indexu protilátek proti viru JC a rizika rozvoje PML u této skupiny pacientů jsou vyjádřeny v tabulce níže.
|
Doba užívání Tysabri |
|
Odhad rizika rozvoje PML na 1000 pacientů |
||||
|
|
Pacienti bez předchozí terapie imunosupresivy |
Pacienti s předchozí terapií imunosupresivy |
||||
|
|
Bez hodnoty indexu |
Index protilátek £ 0,9 |
Index protilátek > 0,9 £ 1,5 |
Index protilátek > 1,5 |
||
|
1-12 měsíců |
|
0,1 |
0,1 |
0,1 |
0,2 |
0,3 |
|
13-24 měsíců |
|
0,6 |
0,1 |
0,3 |
0,9 |
0,4 |
|
25-36 měsíců |
|
2 |
0,2 |
0,8 |
3 |
4 |
|
37-48 měsíců |
|
4 |
0,4 |
2 |
7 |
8 |
|
49-60 měsíců |
|
5 |
0,5 |
2 |
8 |
8 |
|
61-72 měsíců |
|
6 |
0,6 |
3 |
10 |
6 |
Takto aktualizované údaje ukazují, že riziko vniku PML je malé, dokonce nižší než bylo dříve odhadováno u pacientů s indexem protilátek menším než 0,9, a významně stoupá u pacientů s indexem protilátek nad 1,5, kteří zároveň byli léčeni přípravkem Tysabri déle než 2 roky. U pacientů, kteří nemají pozitivní protilátky proti JCV, se odhady rizika vniku PML nemění (0,1 na 1000 pacientů).
Podrobnější informace o stratifikaci rizik, diagnostice a léčbě PML budou obsažena v aktualizované příručce pro lékaře.
Lékaři by měli postupovat podle následujících doporučení.
Před zahájením léčby Tysabri by měli:
- informovat pacienty a jejich opatrovníky o riziku PML. Pacienti by měli být poučeni, že se mají bezodkladně poradit se svým lékařem, pokud mají pocit, že se projevy jejich onemocnění zhoršují, nebo pozorují jakékoli nové či neobvyklé příznaky.
- mít u každého pacienta k dispozici základní MRI vyšetření (ne starší než 3 měsíce) jako referenční obraz a výsledek vstupního serologického vyšetření protilátek proti JC viru pro stratifikaci rizika PML.
V průběhu léčby:
- pravidelně vyšetřovat pacienty s ohledem na možné nové známky nebo příznaky neurologických poruch a pravidelně provádět MRI alespoň v ročních intervalech
- u pacientů se zvýšeným rizikem PML zvážit častější MRI screening (např. každých 3-6 měsíců) za použití zkráceného protokolu MRI (který zahrnuje FLAIR, T2-vážené obrazy a DW difúzně vážené obrazy): včasné zjištění PML u asymptomatických pacientů je spojeno s menšími následky onemocnění PML
- zvážit PML při diferenciální diagnostice každého pacienta, který vykazuje neurologické příznaky a/nebo má nové léze na mozku zjištěné pomocí MRI. Byly hlášeny případy asymptomatické PML diagnostikované pouze na základě MRI a pozitivního nálezu JCV DNA v cerebrospinálním moku (CSF)
- při podezření na PML je třeba protokol MRI rozšířit tak, aby zahrnoval T1-vážené obrazy po aplikaci kontrastní látky, a je třeba zvážit vyšetření cerebrospinálního moku (CSF) na přítomnost JCV DNA za použití ultra sensitivního testu PCR
- při podezření na PML vždy ukončit léčbu přípravkem TYSABRI a provést všechna příslušná vyšetření, dokud se PML nevyloučí
- U pacientů s negativním nálezem protilátek je třeba provádět vyšetření protilátek proti viru JC každých 6 měsíců. U pacientů, kteří mají nízké hodnoty indexu a v minulosti nebyli léčeni imunosupresivy, má být toto vyšetření rovněž opakovaně prováděno každých 6 měsíců, jakmile délka léčby přípravkem Tysabri přesáhne 2 roky
- po dvou letech léčby je třeba pacienta znovu informovat o rizicích vzniku PML
- pacienty a jejich ošetřovatele je třeba seznámit s tím, že riziko PML nadále trvá po dobu až 6 měsíců po ukončení léčby.
Oddělení farmakovigilance
18. 3. 2016